重症疾患・インスリンとオートファジーの抑制

重症疾患患者ではオートファジーの抑制が細胞傷害を悪化させるという論文を紹介します。

Vanhorebeek I, Gunst J, Derde S, Derese I, Boussemaere M, Güiza F, Martinet W, Timmermans JP, D'Hoore A, Wouters PJ, Van den Berghe G. Insufficient activation of autophagy allows cellular damage to accumulate in critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;96(4):E633-45.

強化インスリン療法は現在では行わないことがよいというエビデンスとなりました。行わないほうがよい原因の1つとして、オートファジーの抑制が考えられます。オートファジーの強力な抑制因子は栄養素とインスリンです。

つまり、インスリンを投与しすぎるとオートファジーを抑制しすぎることになります。また、侵襲時の過度の栄養投与もオートファジーを抑制しすぎることになります。その結果、重症疾患で傷害を受けた蛋白質やミトコンドリアをオートファジーで十分に除去できず、細胞傷害が悪化して予後が悪くなるという考えです。

適切な栄養管理で、適度なオートファジーを細胞内に生じさせることが望ましいということになります。アンチエイジング的にはカロリー制限、重症疾患では適度な飢餓と適度なインスリン使用です。

るいそうからの栄養改善では、過度の栄養投与でオートファジーを抑制しすぎない程度のエネルギー・蛋白増が必要です。過度のオートファジー抑制を防ぐためには、体重増加のスピードはあまり速くないほうがよいのかもしれません。まったくの仮説ですが、体重増加は月1-2kgまでかなという気がします。

一方、運動はオートファジーを活性化させるという報告もあります（エビデンスとしては不十分ですが）。飢餓時の運動は飢餓＋運動でオートファジーを過度に活性化させて細胞死につながるリスクがあります。これもまったくの仮説ですが、適度な運動は適度にオートファジーを活性化させることで、細胞傷害を少なくする可能性があります。

Abstract
CONTEXT: Responses to critical illness, such as excessive inflammation and hyperglycemia, may trigger detrimental chain reactions that damage cellular proteins and organelles. Such responses to illness contribute to the risk of (nonresolving) multiple organ dysfunction and adverse outcome.

OBJECTIVE: We studied autophagy as a bulk degradation pathway able to remove toxic protein aggregates and damaged organelles and how these are affected by preventing hyperglycemia with insulin during critical illness.

DESIGN AND SETTING: Patients participated in a randomized study, conducted at a university hospital surgical/medical intensive care unit.

PATIENTS: We studied adult prolonged critically ill patients vs. controls.

Interventions: Tolerating excessive hyperglycemia was compared with intensive insulin therapy targeting normoglycemia.

MAIN OUTCOME MEASURES: We quantified (ultra)structural abnormalities and hepatic and skeletal muscle protein levels of key players in autophagy.

RESULTS: Morphologically, both liver and muscle revealed an autophagy-deficiency phenotype. Proteins involved in initiation and elongation steps of autophagy were induced 1.3- to 6.5-fold by critical illness (P ≤ 0.01), but mature autophagic vacuole formation was 62% impaired (P = 0.05) and proteins normally degraded by autophagy accumulated up to 97-fold (P ≤ 0.03). Mitophagy markers were unaltered or down-regulated (P = 0.05). Although insulin preserved hepatocytic mitochondrial integrity (P = 0.05), it further reduced the number of autophagic vacuoles by 80% (P = 0.05).

CONCLUSIONS: Insufficient autophagy in prolonged critical illness may cause inadequate removal of damaged proteins and mitochondria. Such incomplete clearance of cellular damage, inflicted by illness and aggravated by hyperglycemia, could explain lack of recovery from organ failure in prolonged critically ill patients. These data open perspectives for therapies that activate autophagy during critical illness.